高压氧改善糖尿病患者的血脂情况

　　高压氧改善糖尿病患者的血脂情况

　　以下文章来源于仁怡高压氧，作者宋祥胜

　　

 

　　目的：胰岛素依赖型糖尿病的代谢变化会损害血管舒张，导致组织缺氧和微血管病变。高压氧疗法可以显著改善胰岛素依赖型糖尿病患者缺血性疾病的预后并减少血管并发症。我们研究的目的是评估高压氧对胰岛素依赖型糖尿病患者血浆脂肪酸组成和胰岛素样生长因子结合蛋白1表达的影响。

　　方法：我们的研究包括24名被诊断患有外周血管并发症的成年胰岛素依赖型糖尿病患者。患者在2.4ATA接受10次高压氧治疗，每次1小时。在入院时和高压氧后采集血样，用于测量代谢参数、脂肪酸组成和胰岛素样生长因子结合蛋白1。血浆脂肪酸组成的测定采用气相色谱法。血清中胰岛素样生长因子结合蛋白1的表达通过Western blot分析进行评估。

　　结果：高压氧降低了血液中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平。高压氧增加了血浆中个别脂肪酸的水平：棕榈酸、棕榈油酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸，并降低了硬脂酸、α-亚麻酸和亚油酸的水平。高压氧后，血清中胰岛素样生长因子结合蛋白1的表达增加，而胰岛素水平降低。

　　结论：我们的结果表明，高压氧通过改善血脂谱和改变脂肪酸组成，对胰岛素依赖型糖尿病患者产生有益影响。

　　参考文献：Resanović I, Gluvić Z, Zarić B, et al. Effect of Hyperbaric Oxygen Therapy on Fatty Acid Composition and Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1 in Adult Type 1 Diabetes Mellitus Patients: A Pilot Study. Can J Diabetes. 2020 Feb;44(1):22-29.

　　研究内容

　　24名被诊断患有外周血管并发症的成年胰岛素依赖型糖尿病患者(19名男性和5名女性)，年龄41至80岁(62.6±1.7)岁。

　　高压氧治疗：2.4ATA，稳压吸氧1小时，每天1次，每周5次，共10次。

　　

 

　　01、结果

　　高压氧治疗后，血浆总胆固醇水平较高压氧前降低了0.15倍。非高密度脂蛋白胆固醇降低了0.22倍。甘油三酯降低了0.18倍。低密度脂蛋白胆固醇降低了0.22倍。高密度脂蛋白胆固醇水平无变化。

　　致动脉粥样硬化和心血管风险显示：暴露于高压氧降低了致动脉粥样硬化风险，而对心血管风险未检测到显著影响。

　　

 

　　02、结果

　　关于血浆脂肪酸组成，暴露于高压氧未改变血浆总饱和脂肪酸的水平，尽管高压氧增加了棕榈酸的水平并降低了硬脂酸的水平。

　　暴露于高压氧未改变总单不饱和脂肪酸以及特定总单不饱和脂肪酸：异油酸和油酸的水平，而高压氧后棕榈油酸的水平显著增加。

　　暴露于高压氧后，总n-3多不饱和脂肪酸和特定n-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸的水平没有改变。此外，高压氧增加了二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的水平，并降低了血浆α亚麻酸的水平。

　　暴露于高压氧未改变总n-6多不饱和脂肪酸的水平，也未改变特定n-6多不饱和脂肪酸：γ亚麻酸、二高γ-亚麻酸、花生四烯酸和二十二碳四烯酸的水平。然而，高压氧降低了胰岛素依赖型糖尿病患者血浆中亚油酸的水平。

　　

 

　　03、结果

　　在之前的工作中，我们发现胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧后C反应蛋白降低。为了评估C反应蛋白与脂肪酸组成之间的关系，我们进行了线性关系分析：暴露于高压氧后，C反应蛋白与二十二碳六烯酸之间存在显著相关性。

　　04、结果

　　高压氧后，胰岛素样生长因子结合蛋白1表达较高压氧前增加了0.5倍。高压氧后，胰岛素水平较高压氧前降低了0.3倍。

　　

 

　　引言讨论

　　胰岛素依赖型糖尿病的特征是在遗传和/或环境因素影响下，分泌胰岛素的胰腺β细胞被破坏。参与胰岛素依赖型糖尿病发病机制的因素会触发淋巴细胞浸润胰腺β细胞，并产生多种负责破坏胰腺β细胞的促炎细胞因子。胰岛素依赖型糖尿病患者发生的代谢变化可能导致慢性炎症和动脉粥样硬化。高血糖是胰岛素依赖型糖尿病患者因组织缺氧和组织营养不足而发展为血管并发症的主要危险因素之一。

　　脂肪酸是甘油三酯、磷脂和胆固醇酯的结构成分。脂肪酸组成的改变通过改变膜特性、改变细胞内信号通路和基因表达来影响细胞。炎症、脂肪酸组成改变与糖尿病之间的联系已被证实。n-3多不饱和脂肪酸水平升高可能通过抑制糖尿病患者促炎细胞因子的分泌和淋巴细胞增殖，来降低胰腺β细胞破坏的风险并减轻炎症。此外，血浆磷脂中n-3多不饱和脂肪酸水平升高对葡萄糖和脂质代谢有积极影响，可防止糖尿病患者动脉粥样硬化的进展。有证据表明，膜磷脂中n-3多不饱和脂肪酸水平的变化可能是治疗胰岛素依赖型糖尿病患者炎症和血管并发症的有用方法。

　　胰岛素样生长因子1通过降低胰岛素水平、增加胰岛素敏感性和改善血脂谱，在葡萄糖代谢中发挥重要作用，从而影响心血管生理。胰岛素样生长因子1活性改变是糖尿病相关血管并发症的主要易感因素，并导致心血管疾病的发展，而胰岛素样生长因子结合蛋白1已被证明通过形成胰岛素样生长因子1/胰岛素样生长因子结合蛋白1复合物来抑制胰岛素样生长因子1的作用。胰岛素样生长因子结合蛋白1作为一种30-kD的循环蛋白，主要在肝脏中表达，并且胰岛素样生长因子结合蛋白1蛋白参与代谢稳态。胰岛素样生长因子结合蛋白1被认为在胰岛素的负调节中发挥作用。相反，胰岛素抑制肝脏中胰岛素样生长因子结合蛋白1的转录并降低血液中胰岛素样生长因子结合蛋白1的水平。一项横断面研究的结果表明，循环胰岛素样生长因子结合蛋白1的浓度与胰岛素敏感性相关。一项纵向研究的数据表明，循环胰岛素样生长因子结合蛋白1浓度可以预测葡萄糖耐受不良和非胰岛素依赖型糖尿病的发展 。此外，一些数据还表明胰岛素样生长因子结合蛋白1可能与心血管系统的病理生理学有关 。胰岛素样生长因子结合蛋白1的浓度已被证明与微血管和显性大血管疾病呈负相关。因此，增加胰岛素样生长因子结合蛋白1水平可能在治疗胰岛素抵抗、高血压、非胰岛素依赖型糖尿病和其他伴有加速动脉粥样硬化的患者中发挥作用。与非胰岛素依赖型糖尿病相比，胰岛素依赖型糖尿病患者在胰岛素样生长因子结合蛋白1水平方面显示出相反的结果，并且研究表明高血清胰岛素样生长因子结合蛋白1水平与胰岛素依赖型糖尿病相关。

　　考虑到胰岛素治疗并不总能实现每日充分的血糖控制，这可能导致血管并发症的发展，因此胰岛素依赖型糖尿病患者需要额外的治疗来减少血管并发症。对于胰岛素依赖型糖尿病后的血管并发症，理想的治疗应结合旨在减少高血糖和炎症、促进血管生成以及恢复功能性胰腺β细胞群的策略。高压氧疗法被广泛用于治疗由糖尿病引起的缺血性病变和血管并发症 。高压氧相对非侵入性的性质及其良好的安全性使其对于治疗与糖尿病相关的血管并发症具有吸引力。我们假设，让胰岛素依赖型糖尿病患者接受高压氧将改善血脂谱，影响脂肪酸组成以及胰岛素样生长因子结合蛋白1的表达，从而有助于减少血管并发症。因此，我们评估了高压氧对胰岛素依赖型糖尿病患者血浆脂质谱、血浆脂肪酸组成和血清胰岛素样生长因子结合蛋白1表达的影响。

　　这是关于高压氧对胰岛素依赖型糖尿病患者脂肪酸组成和胰岛素样生长因子结合蛋白1表达影响的首篇报告。我们的研究结果表明：(1)高压氧诱导胰岛素依赖型糖尿病患者血浆中棕榈酸、棕榈油酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸水平升高，并显著降低硬脂酸、α亚麻酸和亚油酸;(2)高压氧诱导胰岛素样生长因子结合蛋白1水平升高;(3)高压氧影响血脂谱。伴有血管并发症的胰岛素依赖型糖尿病患者接受了高压氧，此前已有研究将其与糖尿病小鼠模型中通过抑制胰腺β细胞凋亡显著降低胰岛素依赖型糖尿病相关联。然而，高压氧的某些有益作用仍存在争议，其确切的作用机制尚不清楚。更深入地了解高压氧涉及的分子机制可能会改善和微调与糖尿病相关的血管并发症的治疗，并导致识别出胰岛素依赖型糖尿病治疗的新分子靶点。

　　糖尿病患者容易出现血脂谱异常，例如血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低。这些异常可能导致脂蛋白对氧化的易感性增强、脂肪酸组成和脂蛋白密度改变以及脂质糖基化增加。糖尿病患者中观察到的血脂谱受损可以用高血糖来解释，但也可用皮下注射胰岛素引起的外周高胰岛素血症来解释。葡萄糖和脂质代谢的变化可能进一步抑制自噬，这与糖尿病的进展和微血管异常的发展有关。与其他研究的数据一致，我们发现高压氧降低了血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平。非高密度脂蛋白胆固醇水平升高与胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症风险增加有关。我们观察到高压氧后血浆中非高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平降低。Sun等人报告，脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低与心血管疾病发病率升高相关。然而，我们没有发现高压氧对高密度脂蛋白胆固醇水平有任何显著影响，这可能是由于其他参数，如年龄和饮食。未检测到对高密度脂蛋白胆固醇有显著影响的另一个原因可能是样本量小且效应量小。Eleftheriou等人观察到，胰岛素依赖型糖尿病患者的血脂谱以及总体致动脉粥样硬化和心血管风险因素较为突出 。我们发现高压氧导致致动脉粥样硬化风险显著降低，心血管风险非显著降低，这与之前的观察结果一致。众所周知，甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及致动脉粥样硬化风险与血管并发症直接相关，我们的结果表明，暴露于高压氧可改善胰岛素依赖型糖尿病患者的血脂谱。

　　由于血浆脂肪酸组成的异常与血糖控制不佳有关，并且脂肪酸与葡萄糖之间的相互作用可能导致氧化应激并在糖尿病中引发炎症，我们旨在评估胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧是否对血浆脂肪酸组成产生影响。此外，考虑到脂肪酸根据其化学结构可作为促炎或抗炎因子，我们使用GC方法评估了血浆中血浆总饱和脂肪酸、总单不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸的水平。Grimble等人报告了淋巴细胞中脂肪酸组成改变与炎症之间的联系。我们之前研究的结果表明，高压氧的抗炎作用可能与核因子κB(NF-κB)的减少有关，并因此与糖尿病患者诱导型一氧化氮合酶活性和表达的减少有关，因此我们旨在评估高压氧是否通过改变脂肪酸组成发挥额外的抗炎作用。

　　文献数据显示，糖尿病患者血浆中血浆总饱和脂肪酸水平升高。我们发现高压氧并未改变血浆中血浆总饱和脂肪酸的总量，尽管它显著改变了特定血浆总饱和脂肪酸的水平——增加了棕榈酸的水平并降低了硬脂酸的水平。棕榈酸和硬脂酸水平升高可通过增加促炎细胞因子的分泌和参与炎症的转录因子(如NF-κB)的表达来触发炎症反应。这种棕榈酸和硬脂酸水平升高的特征常见于代谢紊乱，并被认为是不利的，因为棕榈酸比硬脂酸具有更高的致动脉粥样硬化潜力。相比之下，我们的结果表明高压氧对总单不饱和脂肪酸的总量没有影响，而棕榈油酸的水平显著增加。Talbot等人报告，即使存在单个总单不饱和脂肪酸，棕榈油酸也足以预防棕榈酸诱导的炎症活性。这些结果表明，胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧可能部分导致了血浆中棕榈酸触发的炎症反应的减少。

　　我们的研究结果表明，胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧并未改变n-3多不饱和脂肪酸的总量，但显著增加了二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的水平，并降低了α亚麻酸的水平。α亚麻酸水平的这种降低可以通过高压氧诱导α亚麻酸向更长链n-3多不饱和脂肪酸更高转化率的影响来解释，同时考虑到α亚麻酸是合成n-3系列多不饱和脂肪酸(如二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸)的众所周知的前体。由于我们在高压氧后观察到血浆中α亚麻酸向二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的转化增加，因此在我们未来的工作中探索n-3多不饱和脂肪酸补充剂与高压氧联合治疗的协同效应将会很有意义。此外，在我们之前的研究中，我们观察到糖尿病患者高压氧后C反应蛋白水平降低。在当前的研究中，我们观察到胰岛素依赖型糖尿病患者高压氧后C反应蛋白与二十二碳六烯酸水平之间存在显著相关性。这些结果表明，胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧可导致炎症减轻和动脉粥样硬化进展减缓。最近的研究表明，二十二碳六烯酸水平升高在糖尿病患者血浆中发挥强大的抗炎和心脏保护作用，并通过减少活性氧的产生、促炎细胞因子的产生以及编码参与炎症反应(如NF-κB)的蛋白质的基因转录来减轻炎症。此外，二十二碳六烯酸水平升高通过增加低密度脂蛋白粒径和降低甘油三酯水平，与较不致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白谱相关，从而改善血管功能 我们的结果表明，高压氧发挥了与膳食摄入长链 n-3多不饱和脂肪酸相似的效果，这在其抗炎和抗氧化特性的背景下非常有意义。

　　因为大多数n-6多不饱和脂肪酸是众所周知的炎症促进剂，并且观察到n-6多不饱和脂肪酸水平与糖尿病之间存在很强的关联，我们也评估了胰岛素依赖型糖尿病患者暴露于高压氧后总n-6多不饱和脂肪酸的水平。我们发现高压氧显著降低了特定n-6 多不饱和脂肪酸(亚油酸)的血浆水平。考虑到亚油酸增加可以改变蛋白质功能，增加活性氧的产生并刺激 NF-kB的转录 (49)，并且考虑到我们当前和之前的结果，我们认为高压氧通过改变糖尿病患者的脂肪酸组成来修饰参与炎症反应的信号通路和转录因子。高压氧引起的 脂肪酸组成变化可能部分解释了高压氧对胰岛素依赖型糖尿病患者血管功能的有益作用。高压氧发挥其对脂肪酸组成影响的机制尚不清楚。然而，Brown等人表明，在2.2 ATA下的高压氧刺激了脂肪酸的合成和延长，并通过影响参与脂肪酸合成的酶(如延长酶和去饱和酶)改变了膜中个别脂肪酸的相对含量。在当前的研究中，我们也发现高压氧后延长酶的相对活性增加(数据未显示)。

　　研究表明，胰岛素和胰岛素样生长因子1及其结合蛋白在糖尿病血管并发症的病理生理学中发挥重要作用。因此，我们旨在探讨高压氧对血液中胰岛素和胰岛素样生长因子结合蛋白1 水平的影响。我们的研究结果表明，暴露于高压氧后，胰岛素水平显著降低。高压氧在胰岛素依赖型糖尿病患者中的这种效果可以通过医院环境中更好的糖尿病控制来解释，包括准备特定份量和热量摄入的膳食以及避免日常压力。此外，在糖尿病患者中进行的大量研究表明，高压氧可以改善胰岛素敏感性，随后降低血糖水平。高压氧在足部溃疡愈合或对外周血管内皮层功能的早期有益影响可以显著降低高血糖，因为这些可能是糖尿病控制不佳的来源 。高压氧对糖尿病控制的积极影响可能导致胰岛素需求减少，但高压氧在胰岛素依赖型糖尿病中作用的潜在机制需要进一步研究。

　　胰岛素样生长因子结合蛋白1在脂质和葡萄糖代谢中起主要作用，即胰岛素样生长因子结合蛋白1减少不同细胞中的脂质积累并增强外周组织对葡萄糖的摄取。胰岛素样生长因子结合蛋白1水平升高与胰岛素依赖型糖尿病患者的血管并发症相关。由于已知高压氧可减少糖尿病患者的血管并发症，我们研究的目的一部分是探讨高压氧是否影响胰岛素依赖型糖尿病患者血清中胰岛素样生长因子结合蛋白1的水平。令人惊讶的是，我们发现高压氧后胰岛素样生长因子结合蛋白1水平升高。胰岛素样生长因子结合蛋白1的调节依赖于几个因素，但最重要的是胰岛素，肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白1受循环中胰岛素的负调节。我们研究中观察到的高压氧后胰岛素水平降低可能是胰岛素样生长因子结合蛋白1水平升高的一个原因。此外，上述高压氧效应发生得较早，因此目前我们无法推测血清胰岛素样生长因子结合蛋白1变化的进一步方向。然而，探讨胰岛素样生长因子结合蛋白在糖尿病中作用的其他研究存在相互矛盾的结果，并且缺乏关于高压氧对胰岛素样生长因子结合蛋白水平影响的数据，这需要进一步的研究，特别是关于延迟效应。根据遗传学研究，对胰岛素样生长因子结合蛋白1基因进行一些额外的表观遗传学分析可能阐明胰岛素样生长因子结合蛋白1水平变化与胰岛素依赖型糖尿病患者微血管/大血管并发症之间的联系。

　　总之，在这项工作中，我们确定了高压氧对胰岛素依赖型糖尿病患者脂肪酸组成和胰岛素样生长因子结合蛋白1表达的显著影响。基于我们的结果，我们认为高压氧在胰岛素依赖型糖尿病患者中发挥抗炎和抗动脉粥样硬化作用，其机制可能涉及血脂谱和血浆脂肪酸组成的改变。这些患者在高压氧后观察到的改善可能有助于减少血管并发症。我们的研究首次检验了高压氧对脂肪酸组成和胰岛素样生长因子结合蛋白1的影响，这些观察结果值得更多关注和额外的研究。未来需要在更大规模人群中进行并包含饮食信息的研究，以更好地理解高压氧调节 脂肪酸 组成和减少胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症的分子机制。高压氧的频率和剂量仍需确定，以确定治疗胰岛素依赖型糖尿病患者的最大效率和最小副作用。